செய்தி

புற்றுநோயியல் ஆராய்ச்சியில், முன்னேற்றம் இல்லாத உயிர்வாழ்வு (PFS) மற்றும் நோய் இல்லாத உயிர்வாழ்வு (DFS) போன்ற கூட்டு விளைவு நடவடிக்கைகள், ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வின் (OS) பாரம்பரிய முனைப்புள்ளிகளை அதிகளவில் மாற்றுகின்றன, மேலும் அமெரிக்க உணவு மற்றும் மருந்து நிர்வாகம் (FDA) மற்றும் ஐரோப்பிய மருந்துகள் நிறுவனம் (EMA) ஆகியவற்றால் மருந்து ஒப்புதலுக்கான முக்கிய சோதனை அடிப்படையாக மாறியுள்ளன. இந்த நடவடிக்கைகள் மருத்துவ பரிசோதனை செயல்திறனை மேம்படுத்துகின்றன மற்றும் பல நிகழ்வுகளை (எ.கா., கட்டி வளர்ச்சி, புதிய நோய், இறப்பு போன்றவை) ஒரு நேரத்திற்கு நிகழ்வு இறுதிப்புள்ளியாக இணைப்பதன் மூலம் செலவுகளைக் குறைக்கின்றன, ஆனால் அவை சிக்கல்களையும் உருவாக்குகின்றன.

கட்டி எதிர்ப்பு மருத்துவ பரிசோதனைகளின் இறுதிப்புள்ளிகளில் ஏற்படும் மாற்றங்கள்

1970களில், புற்றுநோய் மருந்துகளை அங்கீகரிக்கும் போது FDA ஒரு புறநிலை மறுமொழி விகிதத்தை (ORR) பயன்படுத்தியது. 1980களில்தான் ஆன்காலஜி மருந்துகள் ஆலோசனைக் குழு (ODAC) மற்றும் FDA ஆகியவை உயிர்வாழ்வு, வாழ்க்கைத் தரம், உடல் செயல்பாடு மற்றும் கட்டி தொடர்பான அறிகுறிகளில் ஏற்படும் முன்னேற்றங்கள் ORR தொடர்புகளுடன் ஒத்துப்போகவில்லை என்பதை அங்கீகரித்தன. புற்றுநோயியல் மருத்துவ பரிசோதனைகளில், நேரடி மருத்துவ நன்மையை அளவிடுவதற்கு OS ஒரு சிறந்த மருத்துவ முனைப்புள்ளியாகும். இருப்பினும், புற்றுநோய் மருந்துகளின் விரைவான ஒப்புதலைக் கருத்தில் கொள்ளும்போது ORR ஒரு பொதுவான மாற்று மருத்துவ முனைப்புள்ளியாகவே உள்ளது. பயனற்ற கட்டிகள் உள்ள நோயாளிகளில் ஒற்றை-கை சோதனைகளில், ORR குறிப்பாக முதன்மை மருத்துவ முனைப்புள்ளியாகவும் கருதப்படுகிறது.

1990 மற்றும் 1999 க்கு இடையில், FDA-அங்கீகரிக்கப்பட்ட புற்றுநோய் மருந்து சோதனைகளில் 30 சதவீதம் OS ஐ முதன்மை மருத்துவ முனைப்புள்ளியாகப் பயன்படுத்தின. இலக்கு வைக்கப்பட்ட சிகிச்சைகள் உருவாகியுள்ளதால், புற்றுநோய் எதிர்ப்பு மருந்துகளை மதிப்பிடுவதற்குப் பயன்படுத்தப்படும் முதன்மை மருத்துவ முனைப்புள்ளிகளும் மாறிவிட்டன. 2006 மற்றும் 2011 க்கு இடையில், அந்த எண்ணிக்கை 14.5 சதவீதமாகக் குறைந்துள்ளது. OS ஐ முதன்மை முனைப்புள்ளியாகக் கொண்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளின் எண்ணிக்கை குறைந்துவிட்டதால், PFS மற்றும் DFS போன்ற கூட்டு முனைப்புள்ளிகளின் பயன்பாடு அடிக்கடி நிகழ்கிறது. OS க்கு நீண்ட சோதனைகள் தேவைப்படுவதாலும், PFS மற்றும் DFS ஐ விட அதிகமான நோயாளிகள் இருப்பதாலும், நிதி மற்றும் நேரக் கட்டுப்பாடுகள் இந்த மாற்றத்தை இயக்குகின்றன. 2010 மற்றும் 2020 க்கு இடையில், புற்றுநோயியல் துறையில் 42% சீரற்ற கட்டுப்பாட்டு சோதனைகள் (RCTS) PFS ஐ முதன்மை முனைப்புள்ளியாகக் கொண்டுள்ளன. 2008 மற்றும் 2012 க்கு இடையில் FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்ட கட்டி எதிர்ப்பு மருந்துகளில் 67% மாற்று முனைப்புள்ளிகளை அடிப்படையாகக் கொண்டவை, அவற்றில் 31% PFS அல்லது DFS ஐ அடிப்படையாகக் கொண்டவை. FDA இப்போது DFS மற்றும் PFS இன் மருத்துவ நன்மைகளை அங்கீகரிக்கிறது மற்றும் ஒழுங்குமுறை ஒப்புதலைப் பெறும் சோதனைகளில் அவற்றை முதன்மை முனைப்புள்ளிகளாகப் பயன்படுத்த அனுமதிக்கிறது. தீவிரமான அல்லது உயிருக்கு ஆபத்தான நோய்களுக்கான மருந்துகளின் ஒப்புதலை விரைவுபடுத்த PFS மற்றும் பிற மாற்று முனைப்புள்ளிகளைப் பயன்படுத்தலாம் என்றும் FDA அறிவித்தது.

புதிய சிகிச்சைகள் உருவாக்கப்படுவதால் மட்டுமல்லாமல், இமேஜிங் மற்றும் ஆய்வக சோதனை முறைகள் மேம்படும்போதும் இறுதிப்புள்ளிகள் உருவாகும். உலக சுகாதார அமைப்பின் (WHO) அளவுகோல்களை திடமான கட்டிகளில் செயல்திறனை மதிப்பிடுவதற்கான RECIST அளவுகோல்களுடன் (RECIST) மாற்றுவதன் மூலம் இது நிரூபிக்கப்படுகிறது. கட்டிகளைப் பற்றி மருத்துவர்கள் மேலும் அறிந்துகொள்வதால், ஒரு காலத்தில் நிலையானதாகக் கருதப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு எதிர்காலத்தில் மைக்ரோமெட்டாஸ்டேஸ்கள் இருப்பது கண்டறியப்படலாம். எதிர்காலத்தில், சில இறுதிப்புள்ளிகள் இனி பயன்படுத்தப்படாமல் போகலாம், மேலும் மருந்து ஒப்புதலைப் பாதுகாப்பாக துரிதப்படுத்த புதிய இறுதிப்புள்ளிகள் வெளிப்படலாம். எடுத்துக்காட்டாக, நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் எழுச்சி irRECIST மற்றும் iRECIST போன்ற புதிய மதிப்பீட்டு வழிகாட்டுதல்களை உருவாக்க வழிவகுத்துள்ளது.

கூட்டு முடிவுப் புள்ளி கண்ணோட்டம்

கூட்டு முனைப்புள்ளிகள் மருத்துவ ஆய்வுகளில், குறிப்பாக புற்றுநோயியல் மற்றும் இருதய மருத்துவத்தில் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. கூட்டு முனைப்புள்ளிகள் நிகழ்வுகளின் எண்ணிக்கையை அதிகரிப்பதன் மூலமும், தேவையான மாதிரி அளவு, பின்தொடர்தல் நேரம் மற்றும் நிதியுதவியைக் குறைப்பதன் மூலமும் புள்ளிவிவர சக்தியை மேம்படுத்துகின்றன.
இருதயவியலில் மிகவும் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படும் கூட்டு முனைப்புள்ளி முக்கிய பாதகமான இருதய நிகழ்வுகள் (MACE) ஆகும். புற்றுநோயியல் துறையில், PFS மற்றும் DFS ஆகியவை பெரும்பாலும் ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்விற்கான (OS) பிரதிநிதிகளாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. PFS என்பது சீரற்றமயமாக்கலில் இருந்து நோய் முன்னேற்றம் அல்லது இறப்பு வரையிலான நேரம் என வரையறுக்கப்படுகிறது. திடமான கட்டி முன்னேற்றம் பொதுவாக RECIST 1.1 வழிகாட்டுதல்களின்படி வரையறுக்கப்படுகிறது, இதில் புதிய புண்கள் இருப்பது மற்றும் இலக்கு புண்களின் விரிவாக்கம் ஆகியவை அடங்கும். நிகழ்வு இல்லாத உயிர்வாழ்வு (EFS), DFS மற்றும் மறுபிறப்பு இல்லாத உயிர்வாழ்வு (RFS) ஆகியவை பொதுவான கூட்டு முனைப்புள்ளிகளாகும். நியோஅட்ஜுவண்ட் சிகிச்சையின் சோதனைகளில் EFS பயன்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் துணை சிகிச்சையின் மருத்துவ ஆய்வுகளில் DFS பயன்படுத்தப்படுகிறது.

கூட்டு முனைப்புள்ளிகளில் வெவ்வேறு சிகிச்சைகளில் வெவ்வேறு விளைவுகள்

கூட்டு விளைவுகளை மட்டும் தெரிவிப்பது, சிகிச்சை விளைவு ஒவ்வொரு கூறு நிகழ்வுக்கும் பொருந்தும் என்று கருதுவதற்கும் வழிவகுக்கும், இது அவசியம் உண்மை இல்லை. கூட்டு முனைப்புள்ளிகளைப் பயன்படுத்துவதில் ஒரு முக்கிய அனுமானம் என்னவென்றால், சிகிச்சையானது கூறுகளை இதேபோல் மாற்றும். இருப்பினும், முதன்மை கட்டி வளர்ச்சி, மெட்டாஸ்டாஸிஸ் மற்றும் இறப்பு போன்ற மாறிகளில் கட்டி எதிர்ப்பு சிகிச்சையின் விளைவுகள் சில நேரங்களில் எதிர் திசையில் செல்கின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, அதிக நச்சுத்தன்மையுள்ள மருந்து கட்டி பரவலைக் குறைக்கலாம் ஆனால் இறப்பை அதிகரிக்கலாம். மறுபிறப்பு/பயனற்ற மல்டிபிள் மைலோமா நோயாளிகளின் பெல்லினி சோதனையில் இது நடந்தது, அங்கு PFS மேம்பட்டது, ஆனால் அதிக சிகிச்சை தொடர்பான தொற்று விகிதங்கள் காரணமாக OS குறைவாக இருந்தது.

கூடுதலாக, முதன்மைக் கட்டியைச் சுருக்க கீமோதெரபியைப் பயன்படுத்துவது சில சந்தர்ப்பங்களில் தொலைதூர பரவலை துரிதப்படுத்துகிறது என்று பரிந்துரைக்கும் முன் மருத்துவத் தரவு உள்ளது, ஏனெனில் கீமோதெரபி மெட்டாஸ்டாசிஸைத் தூண்டும் ஸ்டெம் செல்களைத் தேர்ந்தெடுக்கிறது. PFS, EFS மற்றும் DFS இன் சில வரையறைகளைப் போலவே, கூட்டு முனைப்புள்ளியில் அதிக எண்ணிக்கையிலான நிகழ்வுகள் இருக்கும்போது திசைக் கருதுகோள் நிலைநிறுத்தப்பட வாய்ப்பில்லை. எடுத்துக்காட்டாக, அலோஜெனிக் ஹெமாட்டோபாய்டிக் ஸ்டெம் செல் மாற்று சிகிச்சை சோதனைகள் பெரும்பாலும் இறப்பு, புற்றுநோய் மறுநிகழ்வு மற்றும் GVHD இலவச RFS (GRFS) எனப்படும் ஒட்டு-எதிர்-ஹோஸ்ட் நோய் (GVHD) ஆகியவற்றை உள்ளடக்கிய ஒரு கூட்டு முனைப்புள்ளியைப் பயன்படுத்துகின்றன. GVHD நிகழ்வைக் குறைக்கும் சிகிச்சைகள் புற்றுநோய் மீண்டும் வருவதற்கான விகிதத்தை அதிகரிக்கக்கூடும், மேலும் நேர்மாறாகவும் இருக்கலாம். இந்த வழக்கில், சிகிச்சையின் ஆபத்து-பயன் விகிதத்தை துல்லியமாக அளவிட GVHD மற்றும் மறுபிறப்பு விகிதங்களை தனித்தனியாக பகுப்பாய்வு செய்ய வேண்டும்.

சிக்கலான விளைவுகளுக்கான வெவ்வேறு நிகழ்வு விகிதங்களை வழக்கமாகப் புகாரளிப்பது, ஒவ்வொரு கூறுகளிலும் சிகிச்சையின் விளைவுகள் ஒரே திசையில் இருப்பதை உறுதி செய்கிறது; எந்தவொரு "தரமான பன்முகத்தன்மை" (அதாவது, திசையில் உள்ள வேறுபாடுகள்) கூட்டு முனைப்புள்ளிகளின் பயனற்ற பயன்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது.

"விளக்கமான சுருக்க அட்டவணைகளைப் பயன்படுத்தி தனிப்பட்ட நிகழ்வு வகைகளின் தனிப்பட்ட பகுப்பாய்வு மற்றும், பொருத்தமான இடங்களில், ஒவ்வொரு நிகழ்விலும் சிகிச்சையின் தாக்கத்தை ஆராய போட்டி இடர் பகுப்பாய்வு" ஆகியவற்றை EMA பரிந்துரைக்கிறது. இருப்பினும், பல ஆய்வுகளின் போதுமான புள்ளிவிவர சக்தி இல்லாததால், கூட்டு விளைவுகளில் கூறு நிகழ்வுகளில் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடுகளைக் கண்டறிய முடியவில்லை.

கூட்டு இறுதிப்புள்ளி நிகழ்வுகளைப் புகாரளிப்பதில் வெளிப்படைத்தன்மை இல்லாமை.

இருதயவியல் சோதனைகளில், ஒவ்வொரு கூறு நிகழ்வின் நிகழ்வுகளையும் (பக்கவாதம், மாரடைப்பு, மருத்துவமனையில் அனுமதித்தல் மற்றும் இறப்பு போன்றவை) MACE கூட்டு முனைப்புள்ளியுடன் வழங்குவது பொதுவான நடைமுறையாகும். இருப்பினும், PFS மற்றும் புற்றுநோயியல் மருத்துவ பரிசோதனைகளில் உள்ள பிற கூட்டு முனைப்புள்ளிகளுக்கு, இந்த அளவுகோல் பொருந்தாது. PFS ஐ ஒரு முனைப்புள்ளியாகப் பயன்படுத்திய ஐந்து சிறந்த புற்றுநோயியல் பத்திரிகைகளில் வெளியிடப்பட்ட 10 சமீபத்திய ஆய்வுகளின் பகுப்பாய்வில், மூன்று (6%) மட்டுமே இறப்புகள் மற்றும் நோய் முன்னேற்ற நிகழ்வுகளைப் புகாரளித்ததாகக் கண்டறிந்தது; ஒரே ஒரு ஆய்வு மட்டுமே உள்ளூர் முன்னேற்றம் மற்றும் தொலைதூர மெட்டாஸ்டாஸிஸ் ஆகியவற்றுக்கு இடையில் வேறுபடுத்தியது. கூடுதலாக, ஒரு ஆய்வு உள்ளூர் மற்றும் தொலைதூர முன்னேற்றத்திற்கு இடையில் வேறுபடுத்தியது, ஆனால் நோய் முன்னேறுவதற்கு முன்பு இறப்புகளின் எண்ணிக்கையை வழங்கவில்லை.

இருதயவியல் மற்றும் புற்றுநோயியல் துறைகளில் கூட்டு முனைப்புள்ளிகளுக்கான அறிக்கையிடல் தரநிலைகளில் உள்ள வேறுபாடுகளுக்கான காரணங்கள் தெளிவாக இல்லை. PFS மற்றும் DFS போன்ற கூட்டு முனைப்புள்ளிகள் செயல்திறன் குறிகாட்டிகளாக இருப்பதற்கான ஒரு வாய்ப்பு உள்ளது. MACE பாதுகாப்பு விளைவுகளிலிருந்து உருவானது மற்றும் முதலில் தோல் வழியாக கரோனரி தலையீட்டின் சிக்கல்கள் பற்றிய ஆய்வில் பயன்படுத்தப்பட்டது. பாதுகாப்பு முடிவுகளைப் புகாரளிப்பதற்கு ஒழுங்குமுறை நிறுவனங்கள் உயர் தரநிலைகளைக் கொண்டுள்ளன, எனவே மருத்துவ சோதனைகளில் பாதகமான நிகழ்வுகளின் விரிவான ஆவணப்படுத்தல் தேவை. MACE செயல்திறனின் இறுதிப்புள்ளியாக பரவலாகப் பயன்படுத்தப்பட்டபோது, ​​ஒவ்வொரு நிகழ்வின் அளவுகளையும் வழங்குவது பொதுவான நடைமுறையாக மாறியிருக்கலாம். வெவ்வேறு அறிக்கையிடல் தரநிலைகளுக்கான மற்றொரு காரணம், PFS ஒத்த நிகழ்வுகளின் தொகுப்பாகக் கருதப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் MACE தனித்துவமான நிகழ்வுகளின் தொகுப்பாகக் கருதப்படுகிறது (எ.கா., பக்கவாதம் vs. மாரடைப்பு). இருப்பினும், முதன்மை கட்டி வளர்ச்சி மற்றும் தொலைதூர மெட்டாஸ்டேஸ்கள் கணிசமாக வேறுபடுகின்றன, குறிப்பாக மருத்துவ தாக்கத்தின் அடிப்படையில். இந்த விளக்கங்கள் அனைத்தும் ஊகமானவை, ஆனால் அவற்றில் எதுவும் முழுமையற்ற அறிக்கையை நியாயப்படுத்துவதில்லை. கூட்டு முனைப்புள்ளிகளைப் பயன்படுத்தும் புற்றுநோயியல் சோதனைகளுக்கு, குறிப்பாக கூட்டு முனைப்புள்ளி முதன்மை முனைப்புள்ளியாக இருக்கும்போது அல்லது ஒழுங்குமுறை நோக்கங்களுக்காகப் பயன்படுத்தப்படும்போது, ​​மற்றும் கூட்டு முனைப்புள்ளி இரண்டாம் நிலை முனைப்புள்ளியாக இருக்கும்போது, ​​வெளிப்படையான கூறு நிகழ்வு அறிக்கையிடல் விதிமுறையாக மாற வேண்டும்.