செய்தி

வீரியம் மிக்க கட்டிகளின் சிகிச்சையில் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை புரட்சிகரமான மாற்றங்களைக் கொண்டு வந்துள்ளது, ஆனால் இன்னும் சில நோயாளிகள் பயனடையவில்லை. எனவே, நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் செயல்திறனைக் கணிக்க, செயல்திறனை அதிகரிக்கவும் தேவையற்ற நச்சுத்தன்மையைத் தவிர்க்கவும் மருத்துவ பயன்பாடுகளில் பொருத்தமான உயிரியக்கவியல் குறிப்பான்கள் அவசரமாகத் தேவைப்படுகின்றன.

FDA அங்கீகரித்த உயிரி குறிப்பான்கள்

PD-L1 வெளிப்பாடு. இம்யூனோஹிஸ்டோ கெமிஸ்ட்ரி (IHC) மூலம் PD-L1 வெளிப்பாடு அளவுகளை மதிப்பிடுவது கட்டி விகித மதிப்பெண்ணை (TPS) அளிக்கிறது, இது உயிர்வாழும் கட்டி செல்களில் ஏதேனும் தீவிரத்தின் பகுதியளவு அல்லது முழுமையாக சவ்வு படிந்த கட்டி செல்களின் சதவீதமாகும். மருத்துவ பரிசோதனைகளில், இந்த சோதனை பெம்பிரோலிஸுமாப் மூலம் மேம்பட்ட சிறிய அல்லாத உயிரணு நுரையீரல் புற்றுநோய் (NSCLC) சிகிச்சைக்கான துணை நோயறிதல் சோதனையாக செயல்படுகிறது. மாதிரியின் TPS ≥ 1% ஆக இருந்தால், PD-L1 வெளிப்பாடு கருதப்படுகிறது; TPS ≥ 50% என்பது PD-L1 இன் உயர் வெளிப்பாட்டைக் குறிக்கிறது. ஆரம்ப கட்டம் 1 சோதனையில் (KEYNOTE-001), பெம்பிரோலிஸுமாப்பைப் பயன்படுத்தும் PD-L1 TPS>50% துணைக்குழுவில் நோயாளிகளின் மறுமொழி விகிதம் 45.2% ஆக இருந்தது, அதே நேரத்தில் TPS ஐப் பொருட்படுத்தாமல், இந்த நோயெதிர்ப்பு சோதனைச் சாவடி தடுப்பான் (ICI) சிகிச்சையைப் பெறும் அனைத்து நோயாளிகளின் மறுமொழி விகிதம் 19.4% ஆக இருந்தது. அடுத்தடுத்த கட்ட 2/3 சோதனை (KEYNOTE-024) தோராயமாக PD-L1 TPS>50% உள்ள நோயாளிகளுக்கு பெம்பிரோலிஸுமாப் மற்றும் நிலையான கீமோதெரபியைப் பெற ஒதுக்கியது, மேலும் முடிவுகள் பெம்பிரோலிஸுமாப் சிகிச்சையைப் பெறும் நோயாளிகளின் ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வில் (OS) குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றத்தைக் காட்டின.

இருப்பினும், ICI பதில்களை கணிப்பதில் PD-L1 இன் பயன்பாடு பல்வேறு காரணிகளால் வரையறுக்கப்பட்டுள்ளது. முதலாவதாக, பல்வேறு வகையான புற்றுநோய்களுக்கான உகந்த வரம்பு மாறுபடும். எடுத்துக்காட்டாக, இரைப்பை புற்றுநோய், உணவுக்குழாய் புற்றுநோய், சிறுநீர்ப்பை புற்றுநோய் மற்றும் நுரையீரல் புற்றுநோய் உள்ள நோயாளிகளின் கட்டி PD-L1 வெளிப்பாடு முறையே 1%, 10% மற்றும் 50% ஆக இருக்கும்போது பபோலிசுமாப் பயன்படுத்தப்படலாம். இரண்டாவதாக, PD-L1 வெளிப்பாட்டின் செல் மக்கள்தொகையை மதிப்பிடுவது புற்றுநோயின் வகையைப் பொறுத்து மாறுபடும். எடுத்துக்காட்டாக, தலை மற்றும் கழுத்தின் தொடர்ச்சியான அல்லது மெட்டாஸ்டேடிக் ஸ்குவாமஸ் செல் கார்சினோமாவின் சிகிச்சையானது மற்றொரு FDA அங்கீகரிக்கப்பட்ட சோதனை முறையான விரிவான நேர்மறை மதிப்பெண் (CPS) ஐப் பயன்படுத்தத் தேர்வுசெய்யலாம். மூன்றாவதாக, பல்வேறு புற்றுநோய்களில் PD-L1 வெளிப்பாட்டிற்கும் ICI பதிலுக்கும் இடையில் கிட்டத்தட்ட எந்த தொடர்பும் இல்லை, இது ICI பயோமார்க்ஸர்களை கணிப்பதில் கட்டி பின்னணி ஒரு முக்கிய காரணியாக இருக்கலாம் என்பதைக் குறிக்கிறது. எடுத்துக்காட்டாக, செக்மேட்-067 சோதனையின் முடிவுகளின்படி, மெலனோமாவில் PD-L1 வெளிப்பாட்டின் எதிர்மறை முன்கணிப்பு மதிப்பு 45% மட்டுமே. இறுதியாக, பல ஆய்வுகள் PD-L1 வெளிப்பாடு ஒரே நோயாளியின் வெவ்வேறு கட்டி புண்களில், ஒரே கட்டிக்குள்ளும் கூட சீரற்றதாக இருப்பதைக் கண்டறிந்துள்ளன. சுருக்கமாக, NSCLC இன் ஆரம்ப மருத்துவ பரிசோதனைகள் PD-L1 வெளிப்பாட்டை ஒரு சாத்தியமான முன்கணிப்பு உயிரியக்கக் குறிகாட்டியாக ஆராய்ச்சி செய்யத் தூண்டினாலும், பல்வேறு வகையான புற்றுநோய்களில் அதன் மருத்துவ பயன்பாடு தெளிவாக இல்லை.

கட்டி பிறழ்வு சுமை. கட்டியின் நோயெதிர்ப்புத் திறன் குறித்த மாற்றுக் குறிகாட்டியாக கட்டி பிறழ்வு சுமை (TMB) பயன்படுத்தப்படுகிறது. KEYNOTE-158 இன் மருத்துவ சோதனை முடிவுகளின்படி, பெம்பிரோலிஸுமாப் மூலம் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட 10 வகையான மேம்பட்ட திட கட்டிகளில், மெகாபேஸுக்கு குறைந்தது 10 பிறழ்வுகள் (உயர் TMB) உள்ள நோயாளிகள் குறைந்த TMB உள்ளவர்களை விட அதிக மறுமொழி விகிதத்தைக் கொண்டிருந்தனர். இந்த ஆய்வில், TMB PFS இன் முன்னறிவிப்பாளராக இருந்தது, ஆனால் அது OS ஐ கணிக்க முடியவில்லை என்பது குறிப்பிடத்தக்கது.

நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை பதில் முக்கியமாக புதிய ஆன்டிஜென்களின் T செல் அங்கீகாரத்தால் இயக்கப்படுகிறது. அதிக TMB உடன் தொடர்புடைய நோயெதிர்ப்புத் திறன், கட்டியால் வழங்கப்படும் கட்டி நியோஆன்டிஜென் உட்பட பல்வேறு காரணிகளைப் பொறுத்தது; நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு கட்டி நியோஆன்டிஜென்களை அங்கீகரிக்கிறது; ஆன்டிஜென்-குறிப்பிட்ட பதில்களைத் தொடங்க ஹோஸ்டின் திறன். எடுத்துக்காட்டாக, சில நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்களின் அதிக ஊடுருவலைக் கொண்ட கட்டிகள் உண்மையில் தடுப்பு ஒழுங்குமுறை T செல் (ட்ரெக்) குளோன் பெருக்கத்தைக் கொண்டிருக்கலாம் என்று தரவு தெரிவிக்கிறது. கூடுதலாக, TMB இன் வரம்பு TMB நியோஆன்டிஜென்களின் திறனிலிருந்து வேறுபடலாம், ஏனெனில் பிறழ்வின் சரியான தளமும் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளது; ஆன்டிஜென் விளக்கக்காட்சியின் வெவ்வேறு பாதைகளை மத்தியஸ்தம் செய்யும் பிறழ்வுகள் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்திற்கு புதிய ஆன்டிஜென்களின் விளக்கக்காட்சியை (அல்லது விளக்கக்காட்சி அல்லாத) பாதிக்கலாம், இது உகந்த ICI பதில்களை உருவாக்க கட்டியின் உள்ளார்ந்த மற்றும் நோயெதிர்ப்பு பண்புகள் சீராக இருக்க வேண்டும் என்பதைக் குறிக்கிறது.

தற்போது, ​​TMB அடுத்த தலைமுறை வரிசைமுறை (NGS) மூலம் அளவிடப்படுகிறது, இது வெவ்வேறு நிறுவனங்கள் (உள்நாட்டில்) அல்லது பயன்படுத்தப்படும் வணிக தளங்களுக்கு இடையில் வேறுபடலாம். NGS இல் முழு எக்ஸோம் வரிசைமுறை (WES), முழு மரபணு வரிசைமுறை மற்றும் இலக்கு வரிசைமுறை ஆகியவை அடங்கும், இது கட்டி திசு மற்றும் சுற்றும் கட்டி DNA (ctDNA) இலிருந்து பெறப்படலாம். பல்வேறு வகையான கட்டிகள் பரந்த அளவிலான TMB ஐக் கொண்டுள்ளன என்பது குறிப்பிடத்தக்கது, மெலனோமா, NSCLC மற்றும் ஸ்குவாமஸ் செல் கார்சினோமா போன்ற நோயெதிர்ப்புத் திறன் கொண்ட கட்டிகள் அதிக TMB அளவைக் கொண்டுள்ளன. இதேபோல், வெவ்வேறு கட்டி வகைகளுக்காக வடிவமைக்கப்பட்ட கண்டறிதல் முறைகள் TMB வரம்பு மதிப்புகளின் வெவ்வேறு வரையறைகளைக் கொண்டுள்ளன. NSCLC, மெலனோமா, யூரோதெலியல் கார்சினோமா மற்றும் சிறிய செல் நுரையீரல் புற்றுநோய் பற்றிய ஆய்வில், இந்த கண்டறிதல் முறைகள் வெவ்வேறு பகுப்பாய்வு முறைகளைப் பயன்படுத்துகின்றன (குறிப்பிட்ட எண்ணிக்கையிலான தொடர்புடைய மரபணுக்களுக்கான WES அல்லது PCR கண்டறிதல் போன்றவை) மற்றும் வரம்புகள் (TMB அதிக அல்லது TMB குறைவாக).

மைக்ரோசாட்டெலைட்டுகள் மிகவும் நிலையற்றவை. ஐசிஐ பதிலுக்கான ஒரு பான் புற்றுநோய் உயிரியக்கக் குறிகாட்டியாக மைக்ரோசாட்டெலைட் மிகவும் நிலையற்றது (MSI-H), பல்வேறு புற்றுநோய்களில் ஐசிஐ செயல்திறனைக் கணிப்பதில் சிறந்த செயல்திறனைக் கொண்டுள்ளது. MSI-H என்பது பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் குறைபாடுகளின் (dMMR) விளைவாகும், இது அதிக பிறழ்வு விகிதத்திற்கு வழிவகுக்கிறது, குறிப்பாக மைக்ரோசாட்டெலைட் பகுதிகளில், அதிக எண்ணிக்கையிலான புதிய ஆன்டிஜென்களை உற்பத்தி செய்து இறுதியில் ஒரு குளோனல் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியைத் தூண்டுகிறது. dMMR ஆல் ஏற்படும் அதிக பிறழ்வு சுமை காரணமாக, MSI-H கட்டிகளை ஒரு வகை உயர் பிறழ்வு சுமை (TMB) கட்டியாகக் கருதலாம். KEYNOTE-164 மற்றும் KEYNOTE-158 இன் மருத்துவ பரிசோதனை முடிவுகளின் அடிப்படையில், MSI-H அல்லது dMMR கட்டிகளின் சிகிச்சைக்காக FDA பெம்பிரோலிஸுமாப்பை அங்கீகரித்துள்ளது. இது ஹிஸ்டாலஜிக்கு பதிலாக கட்டி உயிரியலால் இயக்கப்படும் FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்ட முதல் பான் புற்றுநோய் மருந்துகளில் ஒன்றாகும்.

குறிப்பிடத்தக்க வெற்றி இருந்தபோதிலும், MSI நிலையைப் பயன்படுத்தும் போது எச்சரிக்கையாக இருக்க வேண்டிய சிக்கல்களும் உள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, dMMR பெருங்குடல் புற்றுநோய் நோயாளிகளில் 50% வரை ICI சிகிச்சைக்கு எந்த பதிலும் இல்லை, இது பதிலைக் கணிப்பதில் பிற அம்சங்களின் முக்கியத்துவத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது. தற்போதைய கண்டறிதல் தளங்களால் மதிப்பிட முடியாத கட்டிகளின் பிற உள்ளார்ந்த அம்சங்கள் பங்களிக்கும் காரணிகளாக இருக்கலாம். எடுத்துக்காட்டாக, DNA பகுதியில் பாலிமரேஸ் டெல்டா (POLD) அல்லது பாலிமரேஸ் ε (POLE) இன் முக்கியமான வினையூக்க துணை அலகுகளை குறியாக்கம் செய்யும் மரபணுக்களில் பிறழ்வுகள் உள்ள நோயாளிகள் பிரதி நம்பகத்தன்மையைக் கொண்டிருக்கவில்லை மற்றும் அவர்களின் கட்டிகளில் "சூப்பர் பிறழ்வு" பினோடைப்பை வெளிப்படுத்துகிறார்கள் என்று அறிக்கைகள் உள்ளன. இந்த கட்டிகளில் சில மைக்ரோசாட்லைட் உறுதியற்ற தன்மையை கணிசமாக அதிகரித்துள்ளன (இதனால் MSI-H க்கு சொந்தமானது), ஆனால் பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதங்கள் குறைவாக இல்லை (எனவே dMMR அல்ல).

கூடுதலாக, TMB போலவே, MSI-H ஆனது மைக்ரோசாட்லைட் உறுதியற்ற தன்மை, புதிய ஆன்டிஜென் வகைகளை ஹோஸ்ட் அங்கீகரித்தல் மற்றும் ஹோஸ்ட் நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு பதிலளிக்கும் தன்மை ஆகியவற்றால் உருவாக்கப்பட்ட புதிய ஆன்டிஜென் வகைகளால் பாதிக்கப்படுகிறது. MSI-H வகை கட்டிகளில் கூட, அதிக எண்ணிக்கையிலான ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பிறழ்வுகள் பயணிகள் பிறழ்வுகளாக (இயக்கி அல்லாத பிறழ்வுகள்) அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. எனவே, கட்டியில் அடையாளம் காணப்பட்ட மைக்ரோசாட்லைட்டுகளின் எண்ணிக்கையை மட்டுமே நம்பியிருப்பது போதாது; உண்மையான வகை பிறழ்வு (குறிப்பிட்ட பிறழ்வு சுயவிவரங்கள் மூலம் அடையாளம் காணப்பட்டது) இந்த உயிரியக்கவியலாளரின் முன்கணிப்பு செயல்திறனை மேம்படுத்த முடியும். கூடுதலாக, புற்றுநோய் நோயாளிகளில் ஒரு சிறிய விகிதம் மட்டுமே MSI-H கட்டிகளைச் சேர்ந்தது, இது மிகவும் பரவலாகப் பொருந்தக்கூடிய உயிரியக்கவியலாளர்களுக்கான தற்போதைய தேவையைக் குறிக்கிறது. எனவே, செயல்திறனைக் கணிக்கவும் நோயாளி மேலாண்மையை வழிநடத்தவும் பிற பயனுள்ள உயிரியக்கவியலாளர்களை அடையாளம் காண்பது ஒரு முக்கியமான ஆராய்ச்சிப் பகுதியாக உள்ளது.

நிறுவன அடிப்படையிலான உயிரிக்குறியீட்டு ஆராய்ச்சி

கட்டி செல்களின் உள்ளார்ந்த பாதைகளை நேரடியாக குறிவைப்பதற்குப் பதிலாக நோயெதிர்ப்பு செல் ஒடுக்கத்தை மாற்றுவதே ICI இன் செயல்பாட்டின் வழிமுறையாக இருப்பதால், கட்டி வளர்ச்சி சூழல் மற்றும் கட்டி செல்கள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு செல்களுக்கு இடையிலான தொடர்புகளை முறையாக பகுப்பாய்வு செய்வதில் மேலும் ஆராய்ச்சி கவனம் செலுத்த வேண்டும், இது ICI பதிலை பாதிக்கும் காரணிகளை தெளிவுபடுத்த உதவும். பல ஆராய்ச்சி குழுக்கள் கட்டி அல்லது குறிப்பிட்ட திசு வகைகளின் நோயெதிர்ப்பு அம்சங்களை ஆய்வு செய்துள்ளன, அதாவது கட்டி மற்றும் நோயெதிர்ப்பு மரபணு மாற்ற அம்சங்கள், கட்டி ஆன்டிஜென் விளக்கக்காட்சி குறைபாடுகள் அல்லது பலசெல்லுலார் நோயெதிர்ப்பு மையங்கள் அல்லது திரட்டுகள் (மூன்றாம் நிலை லிம்பாய்டு கட்டமைப்புகள் போன்றவை), அவை நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கான பதில்களைக் கணிக்க முடியும்.

ICI சிகிச்சைக்கு முன்னும் பின்னும் நோயாளி திசுக்களின் கட்டி மற்றும் நோயெதிர்ப்பு எக்ஸோம் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமை வரிசைப்படுத்த ஆராய்ச்சியாளர்கள் NGS ஐப் பயன்படுத்தினர், மேலும் இடஞ்சார்ந்த இமேஜிங் பகுப்பாய்வை நடத்தினர். ஒற்றை செல் வரிசைமுறை மற்றும் இடஞ்சார்ந்த இமேஜிங் அல்லது மல்டி ஓமிக்ஸ் மாதிரிகள் போன்ற நுட்பங்களுடன் இணைந்து பல ஒருங்கிணைந்த மாதிரிகளைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம், ICI சிகிச்சை விளைவுகளின் முன்கணிப்பு திறன் மேம்படுத்தப்பட்டுள்ளது. கூடுதலாக, கட்டி நோயெதிர்ப்பு சமிக்ஞைகள் மற்றும் உள்ளார்ந்த கட்டி பண்புகளை மதிப்பிடுவதற்கான ஒரு விரிவான முறையும் வலுவான முன்கணிப்பு திறனைக் காட்டியுள்ளது. எடுத்துக்காட்டாக, கட்டி மற்றும் நோயெதிர்ப்பு பண்புகளை ஒரே நேரத்தில் அளவிடும் ஒரு விரிவான தொகுதி வரிசைமுறை முறை ஒற்றை பகுப்பாய்வு மாறியை விட சிறந்தது. இந்த முடிவுகள் ICI செயல்திறனை மிகவும் விரிவான முறையில் உருவகப்படுத்துவதன் அவசியத்தை எடுத்துக்காட்டுகின்றன, இதில் ஹோஸ்ட் நோயெதிர்ப்பு திறன், உள்ளார்ந்த கட்டி பண்புகள் மற்றும் கட்டி நோயெதிர்ப்பு கூறுகளின் மதிப்பீட்டு முடிவுகளை தனிப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு இணைப்பது உட்பட, எந்த நோயாளிகள் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு பதிலளிப்பார்கள் என்பதை சிறப்பாகக் கணிக்க.

உயிரிமார்க்கர் ஆராய்ச்சியில் கட்டி மற்றும் புரவலன் காரணிகளை இணைப்பதில் உள்ள சிக்கலான தன்மை மற்றும் நோயெதிர்ப்பு நுண்ணிய சுற்றுச்சூழல் அம்சங்களின் நீண்டகால ஒருங்கிணைப்புக்கான சாத்தியமான தேவை ஆகியவற்றைக் கருத்தில் கொண்டு, மக்கள் கணினி மாடலிங் மற்றும் இயந்திர கற்றலைப் பயன்படுத்தி உயிரிமார்க்கர்களை ஆராயத் தொடங்கியுள்ளனர். தற்போது, ​​இந்தத் துறையில் சில புரட்சிகரமான ஆராய்ச்சி சாதனைகள் வெளிப்பட்டுள்ளன, இது இயந்திர கற்றலால் உதவும் தனிப்பயனாக்கப்பட்ட புற்றுநோயியல் எதிர்காலத்தைக் குறிக்கிறது.

திசு அடிப்படையிலான உயிரி குறிப்பான்கள் எதிர்கொள்ளும் சவால்கள்

பகுப்பாய்வு முறைகளின் வரம்புகள். சில அர்த்தமுள்ள உயிரியக்கக் குறிகாட்டிகள் சில கட்டி வகைகளில் சிறப்பாகச் செயல்படுகின்றன, ஆனால் மற்ற கட்டி வகைகளில் அவசியமில்லை. கட்டி சார்ந்த மரபணு அம்சங்கள் TMB மற்றும் பிறவற்றை விட வலுவான முன்கணிப்பு திறனைக் கொண்டிருந்தாலும், அனைத்து கட்டிகளையும் கண்டறிவதற்கு அவற்றைப் பயன்படுத்த முடியாது. NSCLC நோயாளிகளை இலக்காகக் கொண்ட ஒரு ஆய்வில், மரபணு மாற்ற அம்சங்கள் உயர் TMB (≥ 10) ஐ விட ICI செயல்திறனை முன்னறிவிப்பதாகக் கண்டறியப்பட்டது, ஆனால் பாதிக்கும் மேற்பட்ட நோயாளிகள் மரபணு மாற்ற அம்சங்களைக் கண்டறிய முடியவில்லை.

கட்டியின் பன்முகத்தன்மை. திசு அடிப்படையிலான பயோமார்க்கர் முறை ஒரு கட்டி தளத்தில் மட்டுமே மாதிரிகளை எடுக்கிறது, அதாவது குறிப்பிட்ட கட்டி பாகங்களின் மதிப்பீடு நோயாளியின் அனைத்து கட்டிகளின் ஒட்டுமொத்த வெளிப்பாட்டையும் துல்லியமாக பிரதிபலிக்காது. எடுத்துக்காட்டாக, கட்டிகளுக்கு இடையில் மற்றும் உள்ளே PD-L1 வெளிப்பாட்டில் பன்முகத்தன்மை இருப்பதை ஆய்வுகள் கண்டறிந்துள்ளன, மேலும் பிற திசு குறிப்பான்களிலும் இதே போன்ற சிக்கல்கள் உள்ளன.

உயிரியல் அமைப்புகளின் சிக்கலான தன்மை காரணமாக, முன்னர் பயன்படுத்தப்பட்ட பல திசு உயிரியல் குறிப்பான்கள் மிகைப்படுத்தப்பட்டிருக்கலாம். கூடுதலாக, கட்டி நுண்ணிய சூழலில் (TME) உள்ள செல்கள் பொதுவாக நகரக்கூடியவை, எனவே இடஞ்சார்ந்த பகுப்பாய்வில் காட்டப்படும் இடைவினைகள் கட்டி செல்கள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு செல்களுக்கு இடையிலான உண்மையான தொடர்புகளைக் குறிக்காமல் போகலாம். ஒரு குறிப்பிட்ட நேரப் புள்ளியில் முழு கட்டி சூழலையும் பயோமார்க்ஸர்கள் சிறந்த முறையில் பிரதிநிதித்துவப்படுத்த முடிந்தாலும், இந்த இலக்குகள் இன்னும் தூண்டப்பட்டு காலப்போக்கில் மாறும், இது ஒரு நேரப் புள்ளியில் ஒரு ஒற்றை ஸ்னாப்ஷாட் மாறும் மாற்றங்களை நன்கு பிரதிநிதித்துவப்படுத்தாது என்பதைக் குறிக்கிறது.

நோயாளியின் பன்முகத்தன்மை. ICI எதிர்ப்புடன் தொடர்புடைய அறியப்பட்ட மரபணு மாற்றங்கள் கண்டறியப்பட்டாலும், அறியப்பட்ட எதிர்ப்பு உயிரி குறிப்பான்களைக் கொண்ட சில நோயாளிகள் இன்னும் பயனடையலாம், இது கட்டிக்குள்ளும் வெவ்வேறு கட்டி தளங்களிலும் உள்ள மூலக்கூறு மற்றும்/அல்லது நோயெதிர்ப்பு பன்முகத்தன்மை காரணமாக இருக்கலாம். எடுத்துக்காட்டாக, β 2-மைக்ரோகுளோபுலின் (B2M) குறைபாடு புதிய அல்லது பெறப்பட்ட மருந்து எதிர்ப்பைக் குறிக்கலாம், ஆனால் தனிநபர்களுக்கும் கட்டிகளுக்கும் இடையிலான B2M குறைபாட்டின் பன்முகத்தன்மை மற்றும் இந்த நோயாளிகளில் நோயெதிர்ப்பு அங்கீகார மாற்று வழிமுறைகளின் தொடர்பு காரணமாக, B2M குறைபாடு தனிப்பட்ட மருந்து எதிர்ப்பை வலுவாகக் கணிக்காமல் போகலாம். எனவே, B2M குறைபாடு இருந்தபோதிலும், நோயாளிகள் இன்னும் ICI சிகிச்சையிலிருந்து பயனடையலாம்.

நிறுவன அடிப்படையிலான நீளமான உயிரி குறிப்பான்கள்
காலப்போக்கில் மற்றும் சிகிச்சையின் தாக்கத்துடன் பயோமார்க்ஸர்களின் வெளிப்பாடு மாறக்கூடும். கட்டிகள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு உயிரியலின் நிலையான மற்றும் ஒற்றை மதிப்பீடுகள் இந்த மாற்றங்களை கவனிக்காமல் போகலாம், மேலும் கட்டி TME மற்றும் ஹோஸ்ட் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழி நிலைகளில் ஏற்படும் மாற்றங்களும் கவனிக்கப்படாமல் போகலாம். சிகிச்சைக்கு முன்னும் பின்னும் மாதிரிகளைப் பெறுவது ICI சிகிச்சை தொடர்பான மாற்றங்களை மிகவும் துல்லியமாக அடையாளம் காண முடியும் என்று பல ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. இது டைனமிக் பயோமார்க் மதிப்பீட்டின் முக்கியத்துவத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது.

இரத்த அடிப்படையிலான உயிரி குறிப்பான்கள்
இரத்த பகுப்பாய்வின் நன்மை என்னவென்றால், குறிப்பிட்ட தள அளவீடுகளை விட சராசரி அளவீடுகளை பிரதிபலிக்கும் வகையில், அனைத்து தனிப்பட்ட கட்டி புண்களையும் உயிரியல் ரீதியாக மதிப்பிடும் திறனில் உள்ளது, இது சிகிச்சை தொடர்பான மாறும் மாற்றங்களை மதிப்பிடுவதற்கு குறிப்பாக பொருத்தமானதாக அமைகிறது. குறைந்தபட்ச எஞ்சிய நோயை (MRD) மதிப்பிடுவதற்கு சுற்றும் கட்டி DNA (ctDNA) அல்லது சுற்றும் கட்டி செல்கள் (CTC) பயன்படுத்துவது சிகிச்சை முடிவுகளை வழிநடத்தும் என்று பல ஆராய்ச்சி முடிவுகள் காட்டுகின்றன, ஆனால் இந்த சோதனைகள் ICI போன்ற நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைகளால் நோயாளிகள் பயனடைய முடியுமா என்பதைக் கணிப்பதில் வரையறுக்கப்பட்ட தகவல்களைக் கொண்டுள்ளன. எனவே, நோயெதிர்ப்பு செயல்படுத்தல் அல்லது ஹோஸ்ட் நோயெதிர்ப்பு திறனை அளவிட ctDNA சோதனையை மற்ற முறைகளுடன் இணைக்க வேண்டும். இது சம்பந்தமாக, புற இரத்த மோனோநியூக்ளியர் செல்கள் (PBMCs) இன் இம்யூனோஃபெனோடைப்பிங் மற்றும் புற-செல்லுலார் வெசிகிள்ஸ் மற்றும் பிளாஸ்மாவின் புரோட்டியோமிக் பகுப்பாய்வில் முன்னேற்றம் ஏற்பட்டுள்ளது. உதாரணமாக, புற நோயெதிர்ப்பு உயிரணு துணை வகைகள் (CD8+T செல்கள் போன்றவை), நோயெதிர்ப்பு சோதனைச் சாவடி மூலக்கூறுகளின் உயர் வெளிப்பாடு (புற CD8+T செல்களில் PD1 போன்றவை), மற்றும் பிளாஸ்மாவில் உள்ள பல்வேறு புரதங்களின் உயர்ந்த அளவுகள் (CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, மற்றும் VEGFA போன்றவை) அனைத்தும் ctDNA டைனமிக் கோ பயோமார்க்ஸர்களுக்கு பயனுள்ள துணைப் பொருட்களாகச் செயல்படக்கூடும். இந்தப் புதிய முறைகளின் நன்மை என்னவென்றால், அவை கட்டிக்குள் ஏற்படும் மாற்றங்களை மதிப்பிட முடியும் (ctDNA ஆல் கண்டறியப்பட்ட மாற்றங்களைப் போன்றது) மேலும் நோயாளியின் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்களையும் வெளிப்படுத்தக்கூடும்.

கதிரியக்கவியல்
படத் தரவுகளின் முன்கணிப்பு காரணிகள் திசு உயிரி மாதிரி மற்றும் பயாப்ஸியின் வரம்புகளை திறம்பட சமாளிக்க முடியும், மேலும் எந்த நேரத்திலும் முழு கட்டியையும் சாத்தியமான பிற மெட்டாஸ்டேடிக் தளங்களையும் கண்காணிக்க முடியும். எனவே, அவை எதிர்காலத்தில் ஊடுருவாத டைனமிக் பயோமார்க்ஸர்களில் ஒரு முக்கிய பகுதியாக மாறக்கூடும். டெல்டா ரேடியோமிக்ஸ், ICI சிகிச்சைக்கு முன் மற்றும் பின், சிகிச்சையின் போது மற்றும் அதைத் தொடர்ந்து பின்தொடர்தல் போன்ற வெவ்வேறு நேர புள்ளிகளில் பல கட்டி அம்சங்களில் (கட்டி அளவு போன்றவை) ஏற்படும் மாற்றங்களை அளவு ரீதியாகக் கணக்கிட முடியும். டெல்டா ரேடியோமிக்ஸ் ஆரம்ப சிகிச்சைக்கு ஆரம்ப அல்லது எந்த பதிலையும் கணிப்பது மட்டுமல்லாமல், நிகழ்நேரத்தில் ICI க்கு வாங்கிய எதிர்ப்பை அடையாளம் கண்டு முழுமையான நிவாரணத்திற்குப் பிறகு எந்த மறுநிகழ்வையும் கண்காணிக்க முடியும். இயந்திர கற்றல் தொழில்நுட்பத்தின் மூலம் உருவாக்கப்பட்ட இமேஜிங் மாதிரி, சிகிச்சை பதில் மற்றும் சாத்தியமான பாதகமான நிகழ்வுகளை கணிப்பதில் பாரம்பரிய RECIST தரநிலையை விட சிறந்தது. தற்போதைய ஆராய்ச்சி, இந்த ரேடியோமிக்ஸ் மாதிரிகள் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை பதிலைக் கணிப்பதில் 0.8 முதல் 0.92 வரை வளைவின் கீழ் (AUC) ஒரு பகுதியைக் கொண்டுள்ளன என்பதைக் குறிக்கிறது.

ரேடியோமிக்ஸின் மற்றொரு நன்மை என்னவென்றால், போலி முன்னேற்றத்தை துல்லியமாக அடையாளம் காணும் திறன் ஆகும். இயந்திர கற்றல் மூலம் உருவாக்கப்பட்ட ரேடியோமிக்ஸ் மாதிரியானது, ஒவ்வொரு கட்டிக்கும் CT அல்லது PET தரவை 0.79 AUC உடன் மறு அளவிடுவதன் மூலம் உண்மை மற்றும் தவறான முன்னேற்றத்தை திறம்பட வேறுபடுத்தி அறிய முடியும். இந்த ரேடியோமிக்ஸ் மாதிரிகள் எதிர்காலத்தில் நோய் முன்னேற்றத்தை தவறாகக் கருதுவதால் சிகிச்சை முன்கூட்டியே நிறுத்தப்படுவதைத் தவிர்க்கப் பயன்படுத்தப்படலாம்.

குடல் நுண்ணுயிரிகள்
குடல் நுண்ணுயிரிகளின் உயிரியல் குறிப்பான்கள் ICI இன் சிகிச்சை ரீதியான பதிலைக் கணிக்கும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. ஒரு குறிப்பிட்ட குடல் நுண்ணுயிரி ICI சிகிச்சைக்கு பல்வேறு வகையான புற்றுநோய்களின் பதிலுடன் நெருக்கமாக தொடர்புடையது என்று பல ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, மெலனோமா மற்றும் கல்லீரல் புற்றுநோய் உள்ள நோயாளிகளில், ரூமினோகாக்கேசி பாக்டீரியாவின் மிகுதியானது PD-1 நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை பதிலுடன் தொடர்புடையது. ICI சிகிச்சைக்கு நன்கு பதிலளிக்கும் கல்லீரல் புற்றுநோய், நுரையீரல் புற்றுநோய் அல்லது சிறுநீரக செல் புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு அக்கர்மேன்சியா மியூசினிஃபிலா செறிவூட்டல் பொதுவானது.

கூடுதலாக, புதிய இயந்திர கற்றல் மாதிரியானது கட்டி வகைகளிலிருந்து சுயாதீனமாக இருக்க முடியும் மற்றும் குறிப்பிட்ட குடல் பாக்டீரியா வகைகளை நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் சிகிச்சை பதிலுடன் இணைக்க முடியும். பிற ஆய்வுகள், ஹோஸ்ட் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் தனிப்பட்ட பாக்டீரியா குழுக்கள் வகிக்கும் குறிப்பிட்ட பங்கை வெளிப்படுத்தியுள்ளன, மேலும் புற்றுநோய் செல்களின் நோயெதிர்ப்பு தப்பிப்பை எவ்வாறு தடுப்பது அல்லது ஊக்குவிப்பது என்பதை மேலும் ஆராய்கின்றன.

துணை மருந்து சிகிச்சை
கட்டி உயிரியலின் டைனமிக் மதிப்பீடு அடுத்தடுத்த மருத்துவ சிகிச்சை உத்திகளை வழிநடத்தும். அறுவை சிகிச்சை மாதிரிகளில் நோயியல் நிவாரணம் மூலம் நியோட்ஜுவண்ட் சிகிச்சை சோதனை சிகிச்சை விளைவை மதிப்பிட முடியும். மெலனோமா சிகிச்சையில், முதன்மை நோயியல் பதில் (MPR) மீண்டும் நிகழாத உயிர்வாழ்வு விகிதத்துடன் தொடர்புடையது. PRADO சோதனையில், நோயாளியின் குறிப்பிட்ட நோயியல் நிவாரண தரவுகளின் அடிப்படையில் அறுவை சிகிச்சை மற்றும்/அல்லது துணை சிகிச்சை போன்ற அடுத்த மருத்துவ தலையீட்டு நடவடிக்கைகளை ஆராய்ச்சியாளர்கள் தீர்மானிக்கின்றனர்.

பல்வேறு வகையான புற்றுநோய்களில், பல புதிய துணை சிகிச்சை விருப்பங்களில் இன்னும் நேரடி ஒப்பீடு இல்லை. எனவே, நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை மோனோதெரபி அல்லது கூட்டு சிகிச்சைக்கு இடையேயான தேர்வு பெரும்பாலும் கலந்துகொள்ளும் மருத்துவர் மற்றும் நோயாளியால் கூட்டாக தீர்மானிக்கப்படுகிறது. தற்போது, ​​ஆராய்ச்சியாளர்கள் நியோட்ஜுவண்ட் சிகிச்சைக்குப் பிறகு மெலனோமாவில் நோயியல் நிவாரணத்தை கணிக்க 10 மரபணுக்களைக் கொண்ட இன்டர்ஃபெரான் காமா (IFN காமா) அம்சத்தை உருவாக்கியுள்ளனர். நியோட்ஜுவண்ட் சிகிச்சைக்கு வலுவான அல்லது பலவீனமான பதில்களைக் கொண்ட நோயாளிகளைத் தேர்ந்தெடுக்க இந்த அம்சங்களை ஒரு வழிமுறையாக அவர்கள் மேலும் ஒருங்கிணைத்தனர். DONIMI எனப்படும் ஒரு தொடர் ஆய்வில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் இந்த மதிப்பெண்ணை, மிகவும் சிக்கலான பகுப்பாய்வோடு இணைத்து, சிகிச்சை பதிலைக் கணிக்க மட்டுமல்லாமல், நியோட்ஜுவண்ட் ICI சிகிச்சைக்கான பதிலை மேம்படுத்த எந்த நிலை III மெலனோமா நோயாளிகளுக்கு ஹிஸ்டோன் டீசெடிலேஸ் தடுப்பான்கள் (HDACi) சேர்க்கப்பட வேண்டும் என்பதைத் தீர்மானிக்கவும் பயன்படுத்தினர்.

நோயாளிகளிடமிருந்து பெறப்பட்ட கட்டி மாதிரி
இன் விட்ரோ கட்டி மாதிரிகள் நோயாளியின் குறிப்பிட்ட பதில்களைக் கணிக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளன. ஹீமாட்டாலஜிக் வீரியம் மிக்க கட்டிகளின் மருந்து மறுமொழி நிறமாலை பகுப்பாய்விற்குப் பயன்படுத்தப்படும் இன் விட்ரோ தளத்தைப் போலன்றி, திடமான கட்டிகள் அவற்றின் தனித்துவமான கட்டி நுண் கட்டமைப்பு மற்றும் கட்டி நோயெதிர்ப்பு தொடர்புகள் காரணமாக அதிக சவால்களை எதிர்கொள்கின்றன. எளிய கட்டி செல் கலாச்சாரம் இந்த சிக்கலான அம்சங்களை எளிதில் நகலெடுக்க முடியாது. இந்த விஷயத்தில், நோயாளிகளிடமிருந்து உருவாகும் கட்டி போன்ற உறுப்புகள் அல்லது உறுப்பு சில்லுகள் இந்த கட்டமைப்பு வரம்புகளை ஈடுசெய்ய முடியும், ஏனெனில் அவை அசல் கட்டி செல் அமைப்பைப் பாதுகாக்க முடியும் மற்றும் நோயாளியின் குறிப்பிட்ட முறையில் ICI பதில்களை மதிப்பிடுவதற்கு லிம்பாய்டு மற்றும் மைலாய்டு நோயெதிர்ப்பு செல்களுடன் தொடர்புகளை உருவகப்படுத்த முடியும், இதன் மூலம் உயிரியல் அம்சங்களை மிகவும் யதார்த்தமான முப்பரிமாண சூழலில் மிகவும் துல்லியமாக மீண்டும் உருவாக்குகின்றன.

சீனாவிலும் அமெரிக்காவிலும் பல திருப்புமுனை ஆய்வுகள் இந்த புதிய உயர் நம்பகத்தன்மை முப்பரிமாண இன் விட்ரோ கட்டி மாதிரியை ஏற்றுக்கொண்டுள்ளன. இந்த மாதிரிகள் நுரையீரல் புற்றுநோய், பெருங்குடல் புற்றுநோய், மார்பக புற்றுநோய், மெலனோமா மற்றும் பிற கட்டிகளின் ICI க்கு எதிர்வினையை திறம்பட கணிக்க முடியும் என்பதை முடிவுகள் காட்டுகின்றன. இந்த மாதிரிகளின் முன்கணிப்பு செயல்திறனை மேலும் சரிபார்த்து தரப்படுத்துவதற்கான அடித்தளத்தை இது அமைக்கிறது.