செய்தி

கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா குறைந்த அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டின்கள் (LDL) மற்றும் ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டின்களின் உயர்ந்த பிளாஸ்மா அளவுகளால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது, இது இந்த நோயாளி மக்கள் தொகையில் பெருந்தமனி தடிப்பு இருதய நோய்க்கான ஆபத்தை அதிகரிக்கிறது.
ANGPTL3 லிப்போபுரோட்டீன் லிபேஸ் மற்றும் எண்டோசெபியேஸைத் தடுக்கிறது, அதே போல் ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டீன்களை கல்லீரல் உறிஞ்சுவதையும் தடுக்கிறது. ANGPTL3 செயலிழக்கச் செய்யப்பட்ட மாறுபாட்டின் கேரியர்கள் குறைந்த அளவு ட்ரைகிளிசரைடுகள், LDL கொழுப்பு, அதிக அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன் (HDL) கொழுப்பு மற்றும் HDL அல்லாத கொழுப்பு ஆகியவற்றைக் கொண்டிருந்தன, அத்துடன் பெருந்தமனி தடிப்பு இருதய நோய்க்கான குறைந்த ஆபத்தையும் கொண்டிருந்தன. ஜோடாசிரான் என்பது கல்லீரலில் ANGPTL3 வெளிப்பாட்டை இலக்காகக் கொண்ட ஒரு சிறிய குறுக்கீடு RNA (RNAi) மருந்தாகும்.

கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா என்பது குறைந்த அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன் கொழுப்பு (LDL-C) மற்றும் ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டீன்களின் உயர்ந்த அளவைக் குறிக்கிறது. ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டீன்கள் (கைலோமிக்ரான்கள், மிகக் குறைந்த அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன்கள் (VLDL) மற்றும் எஞ்சிய கொழுப்பு உட்பட) பெருந்தமனி தடிப்பு நோயின் வளர்ச்சியில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியாவிற்கு பயனுள்ள சிகிச்சை எதுவும் இல்லை.
பேட்ஸ் ட்ரைகிளிசரைடு (TG) அளவைக் குறைப்பதாக அறியப்படுகிறது, ஆனால் குறைப்பு குறைவாகவே உள்ளது. அதே நேரத்தில், பேட்ஸ் (ஐகோசாபென்டெனோயிக் அசிட்டிக் அமிலம் போன்றவை) உள்ளிட்ட TG குறைக்கும் மருந்துகள், உயர்ந்த எஞ்சிய கொழுப்பின் அளவுகளால் ஏற்படும் பெருந்தமனி தடிப்பு நோயின் அபாயத்தில் குறிப்பிடத்தக்க விளைவைக் கொண்டிருக்கவில்லை. கூடுதலாக, ஏற்கனவே ஸ்டேடின்களை எடுத்துக் கொள்ளும் நோயாளிகளில் நடத்தப்பட்ட முந்தைய ஆய்வுகள், கூட்டு TG- குறைக்கும் மருந்துகள் இருதய நிகழ்வுகளின் அபாயத்தைக் குறைக்காது என்பதைக் காட்டுகின்றன. இந்த காரணிகள் கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியாவின் சிகிச்சையை மிகவும் கடினமாக்குகின்றன.
ANGPTL3 (ஆஞ்சியோபொய்டின் போன்ற புரதம் 3), லிப்போபுரோட்டீன் லிபேஸ், எண்டோசெபியாஸ் மற்றும் குறைந்த அடர்த்தி கொழுப்புப்புரதம் (LDL) ஏற்பி சார்ந்த கல்லீரல் லிப்போபுரோட்டீன் உறிஞ்சுதலை தலைகீழாகத் தடுப்பதன் மூலம், TG மற்றும் உயர் அடர்த்தி கொழுப்புப்புரதம் கொழுப்பு (HDL-C) உள்ளிட்ட லிப்பிடுகள் மற்றும் லிப்போபுரோட்டீன் வளர்சிதை மாற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. ANGPTL3 செயலிழப்பு மாறுபாடு அதிகரித்த லிப்போபுரோட்டீன் லிபேஸ் மற்றும் எண்டோசெபியாஸ் செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது, இது பெரும்பாலான சந்தர்ப்பங்களில் குறைந்த பிளாஸ்மா லிப்போபுரோட்டீன் அளவுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது, இதில் ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டீன்கள் (அதாவது கைலோமிக்ரான்கள், எஞ்சிய கொழுப்பு, VLDL, நடுத்தர அடர்த்தி கொழுப்புப்புரதம் [IDL]), LDL, உயர் அடர்த்தி கொழுப்புப்புரதம் (HDL), லிப்போபுரோட்டீன் (a) மற்றும் அவற்றின் கொழுப்பு கூறுகள் அடங்கும். இந்த மாறுபாட்டைக் கொண்ட ஹெட்டோரோசைகஸ் நபர்களுக்கு பெருந்தமனி தடிப்பு நோயின் தோராயமாக 40% குறைவான ஆபத்து உள்ளது, மேலும் பாதகமான மருத்துவ பினோடைப் எதுவும் கண்டறியப்படவில்லை. ANGPTL3 கல்லீரலில் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் அதன் mRNA ஐ இலக்காகக் கொண்ட மரபணு அமைதிப்படுத்தும் சிகிச்சைகள், சிறிய குறுக்கீடு RNA (siRNA) மருந்துகள் என அழைக்கப்படுகின்றன, அவை ஹைப்பர்லிபிடெமியாவுக்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய கலப்பின சிகிச்சையாகும்.
செப்டம்பர் 12, 2024 அன்று, நியூ இங்கிலாந்து ஜர்னல் ஆஃப் மெடிசின் (NEJM), siRNA மருந்து ஜோடசிரான் கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா நோயாளிகளில் TG அளவைக் கணிசமாகக் குறைத்தது என்பதை உறுதிப்படுத்தும் ஒரு ARCHES 2 ஆய்வை வெளியிட்டது [1]. ARCHES-2 என்பது இரட்டை குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, டோஸ்-ரேஞ்ச் ஆய்வு கட்டம் 2b சோதனை. கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா (உண்ணாவிரத TG அளவுகள் 150-499 mg/dL, LDL-C அளவுகள் ³70 mg/dL அல்லது HDL-C அல்லாத அளவுகள் ³100 mg/dL) கொண்ட மொத்தம் 204 நோயாளிகள் சேர்க்கப்பட்டனர். அவர்கள் ஜோடசிரான் 50 mg குழு, 100 mg குழு, 200 mg குழு மற்றும் மருந்துப்போலி கட்டுப்பாட்டு குழு என பிரிக்கப்பட்டனர். நோயாளிகள் 1 மற்றும் 12 வது வாரத்தில் தோலடி ஊசிகளைப் பெற்றனர், மேலும் 36 வது வாரம் வரை பின்தொடர்தல் தடுப்புகளைப் பெற்றனர்.
அடிப்படை முடிவுப்புள்ளி 24 ஆம் வாரத்தில் இருந்து TG இல் ஏற்பட்ட சதவீத மாற்றமாகும். 24 ஆம் வாரத்திற்குள், ஜோடசிரான் குழுவில் TG அளவுகள் டோஸ் சார்ந்த முறையில் கணிசமாகக் குறைக்கப்பட்டதாக ஆய்வில் கண்டறியப்பட்டுள்ளது (ஒவ்வொரு டோஸ் குழுவிலும் TG அளவுகள் முறையே 51, 57 மற்றும் 63 சதவீத புள்ளிகள் குறைக்கப்பட்டன, மருந்துப்போலி குழுவில் உள்ளவர்களுடன் ஒப்பிடும்போது) (அனைத்து ஒப்பீடுகளுக்கும் P<0.001). ANGPTL3 முறையே 54 சதவீத புள்ளிகள், 70 சதவீத புள்ளிகள் மற்றும் 74 சதவீத புள்ளிகள் குறைந்துள்ளது. HDL-c அல்லாத அளவுகள் 29 சதவீத புள்ளிகள், 29 சதவீத புள்ளிகள் மற்றும் 36 சதவீத புள்ளிகள் குறைந்துள்ளன, அபோலிபோபுரோட்டீன் B அளவுகள் 19 சதவீத புள்ளிகள், 15 சதவீத புள்ளிகள் மற்றும் 22 சதவீத புள்ளிகள் குறைந்துள்ளன, மேலும் LDL-C அளவுகள் முறையே 16 சதவீத புள்ளிகள், 14 சதவீத புள்ளிகள் மற்றும் 20 சதவீத புள்ளிகள் குறைந்துள்ளன, மேலும் இந்த முடிவுகள் 36வது வாரம் வரை நீடித்தன. 24 ஆம் வாரத்தில், ஜோடசிரான்
200 மி.கி குழுவில் 88% நோயாளிகளில், உண்ணாவிரத TG சாதாரண வரம்பிற்குக் குறைந்துள்ளது.

1 மற்றும் 12 நாட்களில் உள்ள சிவப்பு அம்புகள் ஜோடசிரான் அல்லது மருந்துப்போலி நிர்வாகத்தைக் குறிக்கின்றன.

24வது வாரத்தில் உண்ணாவிரத TG அளவுகள் இயல்பு நிலைக்குக் குறைந்தன (150
மிகி/டெசிலிட்டர் அல்லது அதற்கும் குறைவாக)
ஒவ்வொரு தூணும் ஒரு நோயாளியைக் குறிக்கிறது.

இந்த ஆய்வில், அனைத்து டோஸ் குழுக்களிலும் சோடாசிரான் பாதுகாப்பானது என்றும், பாதகமான நிகழ்வுகள் காரணமாக 2 நோயாளிகள் மட்டுமே ஆய்வை நிறுத்தியுள்ளனர் (மருந்துப்போலி குழுவில் 1 மற்றும் 100 மி.கி ஜோடாசிரான் குழுவில் 1). சோடாசிரான் குழுவில் உள்ள அனைத்து கடுமையான பாதகமான நிகழ்வுகளும் ஆய்வின் முடிவில் மீண்டன, மேலும் மருந்துப்போலி குழுவில் ஒரு மரணம் ஏற்பட்டது. கவலைக்குரிய ஒரே பாதகமான நிகழ்வு மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது 200 மி.கி ஜோடாசிரான் குழுவில் HBA1c இன் அதிகரிப்பு ஆகும் (அடிப்படையிலிருந்து வாரம் 24 [±SD] வரை சராசரி மாற்றம், முன்பே இருக்கும் நீரிழிவு நோயாளிகளில் -0.03±0.88%). நீரிழிவு இல்லாத நோயாளிகள் 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
குறிப்பாக, ஆய்வில் உள்ள கிட்டத்தட்ட அனைத்து நோயாளிகளும் (96%) ஸ்டேடின்களுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்டனர் (அவற்றில் 37% அதிக அளவு ஸ்டேடின்கள்), 1% பேர் புரோபுரோட்டீன்-மாற்றும் நொதி சப்டிலிசின் 9 இன்ஹிபிட்டர் (PCSK9i) மூலம் சிகிச்சையளிக்கப்பட்டனர், மேலும் 21% பேர் ஃபைப்ரேட்டுகளுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்டனர். எனவே, தற்போதைய வழக்கமான சிகிச்சை முறையின் அடிப்படையில் சோடாசிரானை சேர்ப்பது இன்னும் கணிசமான லிப்பிட்-குறைக்கும் விளைவுகளை அடைந்தது, இது எதிர்காலத்தில் கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா சிகிச்சைக்கு ஒரு புதிய முறையை வழங்குகிறது.
24வது வாரத்தில், ஆய்வில் அதிகபட்சமாக 200 மி.கி. சோடாசிரான் மருந்தளவு, மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது எஞ்சிய கொழுப்பின் அளவை 34.4 மி.கி/டி.எல். குறைத்தது. தற்போதைய மாதிரிகளின் அடிப்படையில், இந்த குறைப்பு முக்கிய இதய பாதகமான நிகழ்வுகளை 20 சதவீதம் குறைக்கும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. நோயாளிகளில் இருதய நிகழ்வுகளின் அபாயத்தைக் குறைக்க, அனைத்து லிப்போபுரோட்டீன் கூறுகளுக்கும் மோனோதெரபியாக சோடாசிரான் பயன்படுத்தப்படும் திறன் உள்ளது. எனவே, பெருந்தமனி தடிப்பு நோயின் அபாயத்தைக் குறைப்பதில் இந்த மருந்தின் திறனைத் தீர்மானிக்க மேலும் ஆராய்ச்சி அவசியம்.
NEJM இல் ஒரே நேரத்தில் வெளியிடப்பட்ட கட்டம் 2b, இரட்டை-குருட்டு, சீரற்ற, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட MUIR ஆய்வு, கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியாவுக்கு சிகிச்சையளிக்க மற்றொரு siRNA மருந்தான plozasiran ஐப் பயன்படுத்தியது [2]. கல்லீரலில் TG வளர்சிதை மாற்றத்தின் சீராக்கியான apolipoprotein C3 (APOC3) என்ற மரபணுவை குறியாக்கம் செய்யும் APOC3 இன் வெளிப்பாட்டைக் குறைக்க plozasiran வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளது, இதன் மூலம் TG மற்றும் எஞ்சிய கொழுப்பின் அளவைக் குறைக்கிறது. ஆய்வில் காணப்பட்ட TG மற்றும் எஞ்சிய கொழுப்பின் அளவுகளில் ஏற்பட்ட குறைப்பு ARCHES-2 ஆய்வில் காணப்பட்டதைப் போன்றது. எனவே, கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா நோயாளிகளில், இரண்டு மருந்துகளும் ட்ரைகிளிசரைடு நிறைந்த லிப்போபுரோட்டீன் மற்றும் மீதமுள்ள கொழுப்பின் அளவைக் குறைப்பதில் ஒத்த விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளன என்று ஊகிக்கப்படுகிறது.
இரண்டு siRNA ஆய்வுகளின் முடிவுகள், இது கலப்பு ஹைப்பர்லிபிடெமியா சிகிச்சைக்கு புதிய விருப்பங்களைக் கொண்டுவரும் மற்றும் நோயாளிகளுக்கு இருதய விளைவுகளை மேம்படுத்தும் மிகவும் நம்பிக்கைக்குரிய மருந்து வகை என்பதைக் காட்டுகிறது.