செய்தி

ஒப்பீட்டளவில் அரிதானது என்றாலும், லைசோசோமால் சேமிப்பின் ஒட்டுமொத்த நிகழ்வு ஒவ்வொரு 5,000 உயிருள்ள பிறப்புகளிலும் 1 ஆகும். கூடுதலாக, அறியப்பட்ட கிட்டத்தட்ட 70 லைசோசோமால் சேமிப்பு கோளாறுகளில், 70% மத்திய நரம்பு மண்டலத்தை பாதிக்கிறது. இந்த ஒற்றை-மரபணு கோளாறுகள் லைசோசோமால் செயலிழப்பை ஏற்படுத்துகின்றன, இதன் விளைவாக வளர்சிதை மாற்ற உறுதியற்ற தன்மை, ராபமைசினின் பாலூட்டி இலக்கு புரதத்தின் சீர்குலைவு (mTOR, இது பொதுவாக வீக்கத்தைத் தடுக்கிறது), பலவீனமான தன்னியக்கவியல் மற்றும் நரம்பு செல் இறப்பு ஏற்படுகிறது. லைசோசோமால் சேமிப்பு நோயின் அடிப்படை நோயியல் வழிமுறைகளை இலக்காகக் கொண்ட பல சிகிச்சைகள் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளன அல்லது வளர்ச்சியில் உள்ளன, இதில் நொதி மாற்று சிகிச்சை, அடி மூலக்கூறு குறைப்பு சிகிச்சை, மூலக்கூறு சேப்பரோன் சிகிச்சை, மரபணு சிகிச்சை, மரபணு திருத்தம் மற்றும் நரம்பியல் பாதுகாப்பு சிகிச்சை ஆகியவை அடங்கும்.

நீமன்-பிக் நோய் வகை C என்பது NPC1 (95%) அல்லது NPC2 (5%) ஆகியவற்றில் பைலெலிக் பிறழ்வுகளால் ஏற்படும் லைசோசோமால் சேமிப்பு செல்லுலார் கொழுப்பு போக்குவரத்து கோளாறு ஆகும். நீமன்-பிக் நோயின் வகை C இன் அறிகுறிகளில் குழந்தை பருவத்தில் விரைவான, அபாயகரமான நரம்பியல் சரிவு அடங்கும், அதே நேரத்தில் தாமதமான இளம், இளம் மற்றும் வயதுவந்தோர் தொடக்க வடிவங்களில் மண்ணீரல் மெகாலி, சூப்பர்நியூக்ளியர் பார்வை முடக்கம் மற்றும் சிறுமூளை அட்டாக்ஸியா, டைசார்டிகுலேஷியா மற்றும் முற்போக்கான டிமென்ஷியா ஆகியவை அடங்கும்.

இந்த இதழில், பிரெமோவா-எர்ட்ல் மற்றும் பலர் இரட்டை குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, குறுக்குவழி சோதனையின் முடிவுகளைப் புகாரளிக்கின்றனர். இந்த சோதனை நீமன்-பிக் நோய் வகை C க்கு சிகிச்சையளிக்க ஒரு சாத்தியமான நரம்பியல் பாதுகாப்பு முகவரான அமினோ அமில அனலாக் N-அசிடைல்-எல்-லியூசின் (NALL) ஐப் பயன்படுத்தியது. அவர்கள் 60 அறிகுறி இளம் பருவத்தினர் மற்றும் வயது வந்த நோயாளிகளை நியமித்தனர், மேலும் முடிவுகள் அட்டாக்ஸியா மதிப்பீடு மற்றும் மதிப்பீட்டு அளவின் மொத்த மதிப்பெண்ணில் (முதன்மை இறுதிப்புள்ளி) குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றத்தைக் காட்டின.

NALL மற்றும் n-acetyl-D-leucine ஆகியவற்றின் ரேஸ்மிக் ஆன N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) இன் மருத்துவ பரிசோதனைகள் பெரும்பாலும் அனுபவத்தால் இயக்கப்படுவதாகத் தெரிகிறது: செயல்பாட்டின் வழிமுறை தெளிவாக தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை. 1950 களில் இருந்து கடுமையான தலைச்சுற்றல் சிகிச்சைக்கு N-acetyl-dl-leucine அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது; விலங்கு மாதிரிகள், இடைநிலை வெஸ்டிபுலர் நியூரான்களின் அதிகப்படியான துருவமுனைப்பு மற்றும் டிபோலரைசேஷனை மறுசீரமைப்பதன் மூலம் மருந்து செயல்படுகிறது என்று கூறுகின்றன. அதைத் தொடர்ந்து, பல்வேறு காரணங்களின் சிதைந்த சிறுமூளை அட்டாக்ஸியா கொண்ட 13 நோயாளிகளில் அறிகுறிகளில் முன்னேற்றங்களைக் கண்டறிந்த ஒரு குறுகிய கால ஆய்வின் முடிவுகளை ஸ்ட்ரப் மற்றும் பலர் தெரிவித்தனர், இது மருந்தை மீண்டும் பார்ப்பதில் ஆர்வத்தைத் தூண்டியது.

n-acetyl-DL-leucine நரம்பு செயல்பாட்டை மேம்படுத்துவதற்கான வழிமுறை இன்னும் தெளிவாகத் தெரியவில்லை, ஆனால் இரண்டு எலி மாதிரிகளில், ஒன்று Niemann-Pick நோய் வகை C மற்றும் மற்றொன்று மற்றொரு நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் லைசோசோமால் நோயான GM2 கேங்க்லியோசைடு சேமிப்புக் கோளாறு மாறுபாடு O (Sandhoff நோய்) ஆகியவற்றின் கண்டுபிடிப்புகள், NALL மீது கவனம் செலுத்த வழிவகுத்தன. குறிப்பாக, n-acetyl-DL-leucine அல்லது NALL (L-enantiomers) உடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட Npc1-/- எலிகளின் உயிர்வாழ்வு மேம்பட்டது, அதே நேரத்தில் n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) உடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட எலிகளின் உயிர்வாழ்வு மேம்பட்டது, இது NALL மருந்தின் செயலில் உள்ள வடிவம் என்பதைக் குறிக்கிறது. GM2 கேங்க்லியோசைடு சேமிப்புக் கோளாறு மாறுபாடு O (Hexb-/-) பற்றிய இதேபோன்ற ஆய்வில், n-acetyl-DL-leucine எலிகளில் ஆயுட்காலம் மிதமான ஆனால் குறிப்பிடத்தக்க நீட்டிப்பை ஏற்படுத்தியது.

n-அசிடைல்-DL-லியூசினின் செயல்பாட்டின் பொறிமுறையை ஆராய, ஆராய்ச்சியாளர்கள் பிறழ்ந்த விலங்குகளின் சிறுமூளை திசுக்களில் உள்ள வளர்சிதை மாற்றங்களை அளவிடுவதன் மூலம் லியூசினின் வளர்சிதை மாற்ற பாதையை ஆராய்ந்தனர். GM2 கேங்க்லியோசைடு சேமிப்புக் கோளாறின் ஒரு மாறுபாடு O மாதிரியில், n-அசிடைல்-DL-லியூசின் குளுக்கோஸ் மற்றும் குளுட்டமேட் வளர்சிதை மாற்றத்தை இயல்பாக்குகிறது, தன்னியக்கத்தை அதிகரிக்கிறது மற்றும் சூப்பர் ஆக்சைடு டிஸ்முடேஸின் (ஒரு செயலில் உள்ள ஆக்ஸிஜன் ஸ்கேவ்ஜர்) அளவை அதிகரிக்கிறது. நீமன்-பிக் நோயின் C மாதிரியில், குளுக்கோஸ் மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற வளர்சிதை மாற்றத்தில் மாற்றங்கள் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஆற்றல் வளர்சிதை மாற்றத்தில் முன்னேற்றங்கள் காணப்பட்டன. L-லியூசின் ஒரு சக்திவாய்ந்த mTOR ஆக்டிவேட்டராக இருந்தாலும், n-அசிடைல்-DL-லியூசின் அல்லது அதன் எனன்டியோமர்களுடன் சிகிச்சையளித்த பிறகு mTOR இன் நிலை அல்லது பாஸ்போரிலேஷனில் எந்த மாற்றமும் இல்லை.

NALL இன் நரம்பியல் பாதுகாப்பு விளைவு, புறணித் தாக்கத்தால் தூண்டப்பட்ட மூளைக் காயத்தின் எலி மாதிரியில் காணப்பட்டது. இந்த விளைவுகளில் நரம்பு அழற்சி குறிப்பான்களைக் குறைத்தல், புறணி செல் இறப்பைக் குறைத்தல் மற்றும் தன்னியக்க பாய்ச்சலை மேம்படுத்துதல் ஆகியவை அடங்கும். NALL சிகிச்சைக்குப் பிறகு, காயமடைந்த எலிகளின் மோட்டார் மற்றும் அறிவாற்றல் செயல்பாடுகள் மீட்டெடுக்கப்பட்டன, மேலும் புண் அளவு குறைக்கப்பட்டது.

மத்திய நரம்பு மண்டலத்தின் அழற்சி எதிர்வினை பெரும்பாலான நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் லைசோசோமால் சேமிப்பு கோளாறுகளின் தனிச்சிறப்பாகும். NALL சிகிச்சையால் நியூரோஇன்ஃப்ளமேஷனைக் குறைக்க முடிந்தால், பல, இல்லாவிட்டாலும், நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் லைசோசோமால் சேமிப்பு கோளாறுகளின் மருத்துவ அறிகுறிகள் மேம்படுத்தப்படலாம். இந்த ஆய்வு காட்டுவது போல், லைசோசோமால் சேமிப்பு நோய்க்கான பிற சிகிச்சைகளுடன் NALL சினெர்ஜிகளைக் கொண்டிருக்கும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது.

பல லைசோசோமால் சேமிப்பு கோளாறுகளும் சிறுமூளை அட்டாக்ஸியாவுடன் தொடர்புடையவை. GM2 கேங்க்லியோசைடு சேமிப்பு கோளாறுகள் (டே-சாக்ஸ் நோய் மற்றும் சாண்ட்ஹாஃப் நோய்) உள்ள குழந்தைகள் மற்றும் பெரியவர்களை உள்ளடக்கிய ஒரு சர்வதேச ஆய்வின்படி, NALL சிகிச்சையின் பின்னர் அட்டாக்ஸியா குறைக்கப்பட்டது மற்றும் நுண்ணிய மோட்டார் ஒருங்கிணைப்பு மேம்பட்டது. இருப்பினும், ஒரு பெரிய, பல மைய, இரட்டை-குருட்டு, சீரற்ற, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சோதனை, கலப்பு (பரம்பரை, மரபுரிமை அல்லாத மற்றும் விவரிக்கப்படாத) சிறுமூளை அட்டாக்ஸியா நோயாளிகளுக்கு n-அசிடைல்-DL-லுசின் மருத்துவ ரீதியாக பயனுள்ளதாக இல்லை என்பதைக் காட்டுகிறது. இந்த கண்டுபிடிப்பு, பரம்பரை சிறுமூளை அட்டாக்ஸியா நோயாளிகள் சம்பந்தப்பட்ட சோதனைகளில் மட்டுமே செயல்திறனைக் காண முடியும் என்றும், அதனுடன் தொடர்புடைய செயல்பாட்டு வழிமுறைகள் பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டுள்ளன என்றும் கூறுகிறது. கூடுதலாக, அதிர்ச்சிகரமான மூளைக் காயத்திற்கு வழிவகுக்கும் நியூரோஇன்ஃப்ளமேஷனை NALL குறைப்பதால், அதிர்ச்சிகரமான மூளைக் காயத்திற்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான NALL இன் சோதனைகள் பரிசீலிக்கப்படலாம்.